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Regulation von GFAP durch SOX2
in Glioblastomzellen

Glioblastome sind die häufigsten und gleichzeitig die aggressivsten Hirntumore des Menschen. Rund ein Viertel der Tumore des Nervensystems sind Glioblastome, welche von der WHO als Grad IV eingestuft werden. Sie treten gehäuft zwischen dem vierzigsten und siebzigsten Lebensjahr auf und zeichnen sich durch eine sehr ungünstige Prognose für die betroffenen Patienten aus. So liegt die mittlere 5-Jahres-Überlebensrate auch bei modernsten Behandlungsschemata nur bei ca. 10%. Die Gründe für diese schlechte Prognose liegen in dem schnellen Wachstum und in der massiven Wanderung einzelner Tumorzellen weg vom Entstehungsort des Tumors weit hinein in das umliegende Hirngewebe. Diese einzelnen, invasiven Zellen – manchmal auch „Guerilla-Zellen“ genannt - lassen sich operativ nicht entfernen und sind somit der Ausgangspunkt für die unausweichlich wiederkehrenden Rezidive im Gehirn.

Neuere Forschungen legen den Schluss nahe, dass eine besondere Art von Tumorzellen den Ursprung von Glioblastomen bilden, so genannte Hirntumorstammzellen. Die Tumorstammzell-Hypothese geht davon aus, dass alleine diese Art von Zellen für das Wachstum und den Unterhalt des Tumors verantwortlich sind. Somit sind sie ein viel versprechendes Angriffsziel neuer Therapien. Da die Tumorstammzellen jedoch nur einen geringen Protzentsatz aller Zellen eines Tumors stellen, sind sie schwer zu finden und zu identifizieren. Daher ist es wichtig, diese Tumorstammzellen zu charakterisieren und Methoden zu finden diese eindeutig zu definieren. Neben anderen Markern gilt zurzeit die Expression des Transkriptionsfaktors SOX2 als Zeichen für die „Stammzell-Ähnlichkeit“ einer Teilpopulation der Tumorzellen. Im Gegensatz dazu wird die Expression des Intermediärfilamentproteins GFAP als Zeichen einer weitergehenden Differenzierung und dem Verlust von Stammzelleigenschaften gedeutet. In vorangegangenen Untersuchungen konnten wir SOX2 in der Glioblastomzelllinie U373MG mittels siRNA-Knockdown gezielt ausschalten. Überraschenderweise stellten wir jedoch fest, dass eine Verringerung der SOX2-Expression in dieser Zelllinie nicht zu einem erhöhten, sondern zu einem reduzierten Vorliegen von GFAP mRNA führte.

In einem von der Rolf Dierichs-Stiftung unterstützten Projekt soll nun der Zusammenhang zwischen SOX2 und GFAP-Expression eingehender untersucht werden.
Zu diesem Zweck werden immunhistologische Doppel-Färbungen von SOX2 und GFAP an humanem Glioblastomgewebe durchgeführt, um die Anzahl der Tumorzellen in-situ zu quantifizieren, die eines oder beide Proteine (ko)exprimieren. Die bereits vorliegenden SOX2-Knockdown-Mutanten sollen auf Proteinebene hinsichtlich einer GFAP-Expressionsänderung untersucht werden. Weiterhin sollen die SOX2-Knockdown-Mutanten mit Plasmiden transfiziert werden, die das Reportergen Luciferase unter Kontrolle des GFAP-Promotors tragen.

Dieses Projekt kann die Wechselwirkung zweier wichtiger Marker bei der Identifizierung verschiedener Zellpopulationen eines Glioblastoms aufklären, was zukünftig bei der Diagnose und Therapie von Bedeutung sein wird.


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